進入人類視野50多年來，氯胺酮的“前半生”是麻醉劑或毒品“K粉”，后來因為臨床上意外發(fā)現(xiàn)的快速抗抑郁效果，讓科學家看到了研發(fā)高效抗抑郁藥物的希望。氯胺酮從“魔鬼”到“天使”的切換，最大的挑戰(zhàn)來自于：人們能否準確地把握氯胺酮抗抑郁的核心機制。

浙江大學胡海嵐教授團隊研究發(fā)現(xiàn)：氯胺酮在進入抑郁大腦后，特異性地靶向了大腦中的“反獎賞中心”——外側(cè)韁核腦區(qū)（LHb），該腦區(qū)神經(jīng)元上的NMDA受體是氯胺酮起效的初始靶點。研究團隊闡述了腦區(qū)特異性現(xiàn)象背后的神經(jīng)學基礎，并界定了神經(jīng)信號從外側(cè)韁核到海馬腦區(qū)的上下游關系。

此前，胡海嵐團隊分別于2018年、2023年在Nature雜志發(fā)表論文闡述氯胺酮的快速和長效抗抑郁機制。最新的研究論文Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant于2024年8月9日發(fā)表在Science雜志，為氯胺酮的抗抑郁“路線”完成了一塊重要的“拼圖”。它與前兩項研究一起，構(gòu)建起以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論，這將為臨床上氯胺酮的用藥策略以及新型藥物的研發(fā)提供理論指導。

“平行”發(fā)力還是“定點”突破？

已有研究表明：氯胺酮主要是通過結(jié)合神經(jīng)元上的NMDA受體而起效的。也就是說，氯胺酮的主要分子靶點是NMDA受體。但是，NMDA受體在全腦廣泛表達、分布，氯胺酮是同步作用于全腦，還是首先作用于個別腦區(qū)？這在學術界尚無定論，也是理解氯胺酮作用機制的關鍵問題。

要回答這個問題并不簡單。胡海嵐團隊2018年發(fā)表的研究指出，氯胺酮的一個去向是外側(cè)韁核，它能遏制外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電從而緩解抑郁。其他科研團隊的研究則提示，氯胺酮影響了大腦中的海馬區(qū)、皮層區(qū)等，引起了這些區(qū)域神經(jīng)可塑性方面的向好變化。到底孰先孰后或是“平行”發(fā)生，學術界缺乏直接的實驗證據(jù)。

“氯胺酮快速起效的特性，為我們提供了時間上的區(qū)分度?！闭撐牡谝蛔髡?、博士后陳敏介紹了他們設計的一組實驗：在抑郁小鼠的腹腔注射氯胺酮，觀察小鼠大腦在短時間內(nèi)發(fā)生的變化?！霸趲追昼姷?、2小時的時間尺度內(nèi)，外側(cè)韁核的神經(jīng)元活性出現(xiàn)了顯著下降；但讓人驚訝的是，海馬和皮層等其他腦區(qū)的神經(jīng)元活性幾乎沒有任何改變?！?/p>

無論是體外腦片觀察還是在體電生理記錄，都顯示外側(cè)韁核都是最先響應的腦區(qū)?！斑@說明氯胺酮對NMDA受體的作用呈現(xiàn)腦區(qū)特異性，而不是同步作用于多個腦區(qū)。最先響應的腦區(qū)標志著它與氯胺酮有更直接的相互作用。”胡海嵐說。

一種分子何以“錨定”一個腦區(qū)

作為一種有機小分子，氯胺酮怎么會做出 “選擇”從而在特異腦區(qū)起效呢？胡海嵐認為這不僅取決于氯胺酮本身，更大的因素來自于氯胺酮與神經(jīng)元的相互作用方式，以及局部神經(jīng)元的活動特性。為此，研究團隊對比觀察了抑郁癥小鼠中的外側(cè)韁核和海馬兩個腦區(qū)。

圖：氯胺酮的腦區(qū)特異性作用

“NMDA受體是一種離子通道，它們在神經(jīng)元活躍時開放?！闭撐牡诙髡唏R爽爽博士介紹，而氯胺酮的靶向位點在離子通道的內(nèi)部，在神經(jīng)元活躍NMDA受體打開時，氯胺酮才能趁機而入。因此它的阻斷具有活動性依賴的特點?！睂嶒烇@示，抑郁大腦外側(cè)韁核神經(jīng)元的活動性明顯高于海馬椎體神經(jīng)元，這導致了氯胺酮有更多的機會結(jié)合阻斷外側(cè)韁核的NMDA受體。研究人員還嘗試調(diào)節(jié)兩個腦區(qū)的神經(jīng)元的活動性，成功逆轉(zhuǎn)了它們對于氯胺酮的敏感程度。

細察兩個腦區(qū)神經(jīng)元的突觸，研究人員還發(fā)現(xiàn)一處不同：外側(cè)韁核神經(jīng)元的突觸外NMDA受體儲備明顯小于海馬神經(jīng)元。研究團隊認為這意味著少量的氯胺酮就能“覆蓋”外側(cè)韁核的NMDA受體，從而表現(xiàn)出更高的“阻斷效率”。

由此，關于氯胺酮的腦區(qū)特異性機制，胡海嵐團隊指出其背后有多重的神經(jīng)學基礎：它是由氯胺酮活動依賴的藥物特性、不同腦區(qū)神經(jīng)元的活動性高低以及不同腦區(qū)突觸外NMDA受體的儲備等多種因素共同介導的。

誰在上游，誰在下游？

對于分子靶點的追蹤，胡海嵐團隊已從NMDA受體這一大類分子，聚焦到到特定腦區(qū)的NMDA受體，指出外側(cè)韁核的NMDA受體是氯胺酮作用的關鍵靶點。然而，對于氯胺酮抗抑郁作用的核心機制，不僅需要有分子靶點的描述，更需要在神經(jīng)環(huán)路層面揭示初始靶點，特別是上游和下游的關系。

已有的研究提示，除了外側(cè)韁核，還有其他的腦區(qū)也參與了氯胺酮的抗抑郁作用。比如，氯胺酮經(jīng)腹腔注射還引起了海馬區(qū)五羥色胺和神經(jīng)生長因子BDNF的升高，但沒有現(xiàn)成的證據(jù)表明誰是主因。對此，研究人員設計了一組實驗：特異性局部敲除小鼠外側(cè)韁核神經(jīng)元的NR1（NMDA受體的亞基），氯胺酮就不再具有快速抗抑郁的行為學效果。對這只小鼠同樣進行氯胺酮腹腔注射，它海馬區(qū)的五羥色胺和BDNF沒有出現(xiàn)明顯的升高。

“這說明，外側(cè)韁核是氯胺酮作用的起始腦區(qū)，其在海馬引起的反應很可能是作為下游反應參與了氯胺酮的抗抑郁作用?！焙拐f。如果把氯胺酮在腦內(nèi)的作用路徑比作是打保齡球，外側(cè)韁核神經(jīng)元的NMDA受體就是其中的“1號球瓶”，氯胺酮在推倒“1號球瓶”后觸發(fā)了其他“球瓶”的系列反應。

從理論到臨床

“氯胺酮為人類認識和攻克抑郁癥提供了一把鑰匙?！弊员臼兰o氯胺酮快速抗抑郁效果被發(fā)現(xiàn)以來，學術界涌現(xiàn)了大量氯胺酮抗抑郁機制的研究。胡海嵐研究團隊是其中特色鮮明的一支，他們開創(chuàng)了全新的研究視角，構(gòu)建了以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論體系。

2018年，胡海嵐研究團隊在Nature發(fā)文闡述氯胺酮快速抗抑郁的腦機制，首次將抑郁癥與外側(cè)韁核的簇狀放電聯(lián)系起來，指出氯胺酮能通過結(jié)合外側(cè)韁核神經(jīng)元上的NMDA受體抑制簇狀放電；2023年研究團隊再次在Nature發(fā)文，闡釋氯胺酮長效抗抑郁的腦機制，指出氯胺酮獨特的“嵌入式”作用機制促成了其藥效持續(xù)時間遠高于其半衰期。此次Science的論文則致力于回答腦區(qū)特異性機制和藥物作用的上下游關系，這為完整理解氯胺酮抗抑郁機制添加了一塊重要“拼圖”，為氯胺酮的臨床用藥和新型抗抑郁藥物的研發(fā)改造提供了理論指導。

在理解氯胺酮的抗抑郁機制方面，學術界目前主要有兩種主流的學說：一種是“去抑制”假說，認為抗抑郁是由于大腦中的“烏云”被驅(qū)散了，氯胺酮是通過抑制了腦內(nèi)過度激活的“剎車”從而緩解抑郁情緒的；而另一種是“神經(jīng)可塑”假說，認為抗抑郁是由于增加了讓大腦快樂的物質(zhì)或連接，氯胺酮能促發(fā)大腦產(chǎn)生更多利于神經(jīng)生長和建立突觸的物質(zhì)。胡海嵐最新的這項研究，一方面為外側(cè)韁核在“去抑制”過程中的核心作用提供了直接的實驗證據(jù)；另一方面也不否認神經(jīng)可塑性的影響，并進一步界定了外側(cè)韁核腦區(qū)和其他腦區(qū)的神經(jīng)可塑性變化在抗抑郁路徑上的先后聯(lián)系?！斑@一工作將以上兩種假說自然地聯(lián)系在一起，也為以往氯胺酮研究中發(fā)現(xiàn)的多種機制提供了更為統(tǒng)一的解釋?！焙拐f。

胡海嵐研究團隊的一系列研究也引發(fā)了臨床上的關注與跟進。此前，抑郁癥臨床治療的常見手段——深部腦刺激（DBS）很少注意到韁核腦區(qū)，自2018年團隊發(fā)文指出外側(cè)韁核的重要地位以來，臨床上開展了更大樣本的韁核DBS治療抑郁的研究。上海瑞金醫(yī)院和北京301醫(yī)院利用DBS抑制韁核放電，嘗試對13例難治型抑郁患者進行治療，其中11例取得了顯著的療效?！芭R床上的反饋進一步支持了我們以外側(cè)韁核為核心的抑郁癥新理論，也更加激勵我們繼續(xù)深入探索核心機制，為人類最終攻克抑郁癥而努力。”馬爽爽說。

浙江大學醫(yī)學院腦科學與腦醫(yī)學學院/教育部腦與腦機融合前沿科學中心/腦機智能全國重點實驗室/良渚實驗室/新基石研究員胡海嵐教授是本文的通訊作者，博士后陳敏為第一作者。此外，博士生馬爽爽、特聘研究員劉含笑、博士生董一言、湯景翔、倪哲一、段陳遲、博士后檀毅、李輝、楊艷副教授、華盛頓大學Christopher Lingle教授等也在其中做出了重要貢獻。本研究還得到了浙江大學段樹民教授、黃荷鳳教授，華東師范大學曹曉華教授、北京大學李毓龍教授的大力支持。李啟靖教授、Carlos Zarate教授、李浩洪教授為本研究提供了寶貴的指導和建議。該研究主要受科技創(chuàng)新2030重大項目、國家自然科學基金、上海高等研究院繁星科學基金、新基石科學基金等項目的資助。

論文鏈接：

https://science.org/doi/10.1126/science.ado7010

（文 周煒/圖片由課題組提供）