2024年8月27日，《Proceedings of the National Academy of Sciences》期刊以研究長(zhǎng)文形式線(xiàn)上發(fā)表了生研院徐平龍實(shí)驗(yàn)室和浙大遺傳所鄒鍵實(shí)驗(yàn)室的合作研究論文，題為“Microglial cGAS-STING signaling underlies glaucoma pathogenesis”。該工作采用遺傳學(xué)和病理學(xué)等技術(shù)，深度解析了小膠質(zhì)細(xì)胞cGAS-STING天然免疫通路在青光眼疾病病理中的功能與機(jī)制。
cGAS-STING 信號(hào)通路作為感知細(xì)胞質(zhì)游離雙鏈DNA（dsDNA）的關(guān)鍵機(jī)制，主要負(fù)責(zé)識(shí)別微生物入侵和細(xì)胞損傷，是體內(nèi)天然免疫系統(tǒng)的核心組成部分。近年來(lái)的研究表明 cGAS-STING 通路在多種疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括自身免疫性疾病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病和器官纖維化等。青光眼是導(dǎo)致不可逆失明的主要原因之一，全球患者數(shù)目已超過(guò)7800萬(wàn)。該疾病的典型特征是視神經(jīng)受到損傷后神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）進(jìn)行性丟失，最終導(dǎo)致視力喪失。目前，青光眼疾病中 RGCs丟失的分子細(xì)胞與病理機(jī)制尚不清晰。對(duì)于該疾病，除了手術(shù)等策略減緩疾病進(jìn)展外，目前也無(wú)有效的治療方法，亟需探索有效的干預(yù)靶點(diǎn)。
本研究發(fā)現(xiàn)，眼壓升高或視神經(jīng)創(chuàng)傷導(dǎo)致dsDNA在細(xì)胞質(zhì)中過(guò)度累積從而誘導(dǎo)視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)cGAS-STING信號(hào)顯著并持續(xù)性激活；cGAS-STING信號(hào)的激活誘導(dǎo)視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞和大膠質(zhì)細(xì)胞活化，促進(jìn)視網(wǎng)膜炎癥，最終導(dǎo)致RGCs死亡。眼內(nèi)注射藥物是眼科疾病的常用治療手段。更有意義的是，藥理性抑制該通路(眼內(nèi)注射TBK1抑制劑或I型干擾素中和抗體)顯著抑制RGCs的死亡，保護(hù)青光眼導(dǎo)致的視力喪失，有效地改善了青光眼疾病的病癥。該工作鑒定了小膠質(zhì)細(xì)胞cGAS-STING信號(hào)通路在青光眼疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要作用和細(xì)胞機(jī)制，并為治療青光眼這一頑疾提供了重要的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
該工作徐平龍實(shí)驗(yàn)室劉禹彤博士和王愛(ài)蓮博士為論文共同第一作者，通訊作者為鄒鍵教授和徐平龍教授。研究工作也得到了溫州醫(yī)科大學(xué)鄭欽象教授，浙江大學(xué)梁廷波教授，溫州大學(xué)陳莎莎教授等合作者的大力支持。研究受?chē)?guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃以及國(guó)家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體、重點(diǎn)等項(xiàng)目資助。
