自噬（Autophagy）是細(xì)胞在面對(duì)內(nèi)外不利環(huán)境時(shí)胞內(nèi)形成的一種雙層膜結(jié)構(gòu)，其可將受損的細(xì)胞器、聚集體、外源致病菌等底物進(jìn)行包裹并靶向運(yùn)輸?shù)揭号?溶酶體中進(jìn)行降解。因此，自噬對(duì)于細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。根據(jù)降解底物的特異性可將自噬分為選擇性自噬和非選擇自噬。聚集體自噬是一種特異降解蛋白聚集體的選擇性自噬，其通過特異性受體識(shí)別聚集體蛋白，并將其送至液泡/溶酶體中進(jìn)行降解。在之前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)CCT2是固態(tài)聚集體通過自噬降解的關(guān)鍵受體，負(fù)責(zé)固態(tài)蛋白質(zhì)聚集體的清除（Ma et al., Cell，2022）。其中，CCT2與Atg8/LC3C的互作是其關(guān)鍵一步。然而，我們目前對(duì)于CCT2與Atg8/LC3C互作是否受到調(diào)控以及相應(yīng)的分子機(jī)制仍不清楚。

2024年9月25日， 浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院易聰課題組在《EMBO Reports》期刊在線發(fā)表了題為“Two distinct regulatory pathways govern Cct2-Atg8 binding in the process of solid aggrephagy”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)兩種不同的分子途徑調(diào)控了Cct2-Atg8的互作-即Atg1介導(dǎo)的Cct2磷酸化以及Atg11與Cct2的直接結(jié)合調(diào)控了Cct2-Atg8的互作。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)這兩種調(diào)控機(jī)制在進(jìn)化上具有保守性。

從機(jī)制上講，我們發(fā)現(xiàn)Cct2是磷酸激酶Atg1的底物，其 Ser412和Ser470兩個(gè)氨基酸殘基是Atg1磷酸化Cct2的磷酸化位點(diǎn)，對(duì)這兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)進(jìn)行突變會(huì)抑制Cct2與Atg8的結(jié)合。同時(shí)， Atg11（一個(gè)選擇性自噬發(fā)生的接頭蛋白）通過其CC4結(jié)構(gòu)域直接與Cct2結(jié)合。缺乏這種相互作用會(huì)顯著削弱Cct2與Atg8的結(jié)合。然而，敲除其它自噬必需基因如Atg2、Atg14等并不影響Cct2與Atg8的互作，表明Atg11調(diào)控Cct2-Atg8的互作是特異的。我們進(jìn)一步證實(shí)了Atg1介導(dǎo)的Cct2磷酸化及Atg11對(duì)于CCT2-LC3C的結(jié)合以及隨后的聚集體自噬在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中是高度保守的。這些發(fā)現(xiàn)為固體聚集體自噬過程中Cct2與Atg8互作的調(diào)控提供了新的見解?？紤]到CCT2與Atg8/LC3C的互作在固態(tài)聚集體自噬清除過程中的關(guān)鍵作用，這些發(fā)現(xiàn)也提供了篩選影響CCT2-Atg8/LC3C互作的調(diào)節(jié)劑或藥物，可能潛在地用于調(diào)節(jié)聚集體自噬活性的可能性。

模式圖：固態(tài)聚集體自噬發(fā)生時(shí)Cct2-Atg8互作的分子調(diào)控機(jī)制

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院易聰為本文最后通訊作者，廣州醫(yī)科大學(xué)馮杜教授為共同通訊作者。課題組成員陳禹亭、張毅以及廣州醫(yī)科大學(xué)馮杜課題組成員劉釗杰為本文的共同第一作者。該課題的開展得到了清華大學(xué)葛亮教授、浙江理工大學(xué)王毅剛教授，湖州師范學(xué)院吳酬飛教授和張立欽教授的大力支持。該研究工作得到科技部、基金委、浙江省自然科學(xué)基金委杰青項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)資助。